La citisina (Tabex®, Desmoxan®, Cravv®)

Cytisine

La citisina è una molecola estratta da un vegetale, utilizzata da decenni (1967) nei paesi dell’Europa orientale come trattamento contro il tabagismo. Recenti studi randomizzati hanno dimostrato che si tratta di un principio attivo efficace e sicuro.

Ciononostante, la citisina in forma medicamentosa non è omologata dalle autorità di controllo dei farmaci né in Svizzera, né in Germania, né in Francia né in Italia.

Informazione importante: questi medicinali non sono disponibili in Svizzera e non sono coperti dall’assicurazione sanitaria.

Una molecola utilizzata da 50 anni per smettere di fumare

La citisina è un alcaloide presente in tutte le parti dell’arbusto Cytisus laburnum, ma in particolare nei semi. La sua azione è simile a quella della nicotina. Durante la Seconda Guerra mondiale, le foglie di questo arbusto furono usate come sostituto del tabacco, al punto che i soldati russi le chiamavano «falso tabacco». Già nel 1978, i fabbricanti di sigarette constatarono che la citisina è la sostanza dall’azione farmacologica più simile alla nicotina. Agonista dei recettori nicotinici alfa4-beta2, oggi la citisina è commercializzata con i nomi Tabex®, Desmoxan® e, più recentemente, Cravv®.

Commercializzazione

Oggi la citisina è commercializzata in 18 paesi, ma non è autorizzata sul mercato britannico, né su quello europeo, né su quello statunitense, né altrove dove si seguono i processi di omologazione normativa di queste nazioni (ad es. la Nuova Zelanda). In Canada è stata messa in vendita libera quale prodotto fitoterapico solo nell’agosto 2017, con il nome Cravv®. Si presenta sotto forma di capsule. Il periodo di trattamento è lo stesso previsto per Desmoxan® o Tabex®. Contrariamente a questi due farmaci, non sono ancora stati pubblicati studi canadesi su Cravv®. (1)

Come funziona?

Poiché la citisina blocca il legame della nicotina ai recettori specifici (effetto agonista), aiuta a moderare significativamente i sintomi di astinenza, ossia le sensazioni spiacevoli che possono insorgere quando si smette di fumare.

La citisina riduce il rilascio di dopamina. I sintomi della dipendenza da nicotina diminuiscono e scompaiono gradualmente.

Utilizzazione

Le compresse di citisina sono prodotte a basso costo: in Russia, in Polonia e in Bulgaria un trattamento di Tabex® sull’arco di 25 giorni costa da 5 a 15 volte meno di cerotti transdermici o gomme da masticare alla nicotina per lo stesso periodo. Inoltre il trattamento è breve, poiché dura, appunto, 25 giorni. Ogni compressa di Tabex® o Desmoxan® contiene 1,5 mg di citisina.

Per smettere di fumare vanno prese 6 compresse al giorno per i primi tre giorni dopo la fine del consumo; in seguito si passa a 2 al giorno fino al 25° giorno, quando il trattamento finisce.

Prezzo in Svizzera

Il prezzo di costo in Svizzera per Tabex® (acquisto del prodotto e spedizione) è di circa 90 fr. per una confezione da 100 compresse (ossia 25 giorni di terapia), pur se ciò dipende, ovviamente, anche dalla farmacia che la mette in vendita. Poiché il prezzo di un trattamento con cerotti transdermici alla nicotina per circa 4 settimane è di 160 fr. in media, Tabex® è effettivamente più economico, quasi della metà.

Controindicazioni

Le persone con un’ipertensione arteriosa devono sottoporsi a una visita medica, poiché nel loro caso l’assunzione di Tabex® / Desmoxan® richiede un controllo e un accompagnamento. Prima di iniziare la terapia occorre, a titolo precauzionale, verificare nuovamente la pressione sanguigna.

Prescrizione

In tutti i casi, per Tabex® / Desmoxan® occorre una prescrizione medica così da valutare i vantaggi e i benefici del trattamento, in assenza di controindicazioni, e da giustificare perché optare per questo trattamento piuttosto che per un altro omologato da Swissmedic (ad es. sostituti nicotinici o Zyban®). La prescrizione dovrebbe avvenire nel quadro di un regolare controllo medico.

Nonostante sia utilizzata da decenni nei Paesi dell’Europa orientale e vi siano studi che ne dimostrano l’efficacia e la sicurezza, la citisina non è ancora stata omologata per i mercati dell’Europa occidentale (inclusa la Svizzera) e degli Stati Uniti. È tuttavia possibile ordinarla online.

È dimostrato che la citisina aiuta a smettere di fumare attenuando i sintomi di astinenza dalla nicotina. Può essere già assunta prima di smettere; in tal caso riduce l’effetto gratificante e la soddisfazione associati al fumo.

Gli effetti collaterali

La citisina è generalmente ben tollerata. Gli effetti indesiderati più comuni rilevati negli studi sono disturbi gastrointestinali da lievi a moderati.

Secondo una meta-analisi del 2013, gli effetti indesiderati più frequenti sono, in tutti gli studi, di tipo gastrointestinale, e si sono verificati maggiormente nel gruppo trattato con il principio attivo rispetto al gruppo al quale è stato somministrato il placebo (12% contro 7,2%; fig. 4). Non si sono invece constatate differenze significative tra la citisina e il placebo per quanto riguarda gli effetti collaterali gravi, quali cefalea, insonnia o nausea. Infine, non è emersa alcuna differenza per quanto concerne l’incidenza complessiva di tutti gli effetti collaterali. (2)

Secondo una meta-analisi del 2019, gli effetti collaterali più comuni sono nausea, vomito, dispepsia*, dolori addominali superiori e secchezza delle fauci. Si sono manifestati in forme da lievi a moderate, e non in misura significativamente diversa dal placebo: RR rispetto al placebo 1.10 (95% CI = 0,95-1,28). (3)

Secondo uno studio che ha messo a confronto l’efficacia della vareniclina e della citisina, gli effetti indesiderati più frequenti di entrambe le sostanze sono stati cefalea, nausea, disturbi del sonno, sogni vividi, stanchezza, disturbi gastrici e secchezza delle fauci. (5)

Poiché è un agonista parziale della nicotina, la citisina presenta gli stessi effetti collaterali che accompagnano i sostituti nicotinici e la vareniclina. Ricordiamo che nelle persone che assumono vareniclina sono stati segnalati effetti indesiderati di tipo neuropsichiatrico e, visto che la citisina è una sostanza simile, ci si possono attendere effetti dello stesso genere.

* Dispepsia: disagio addominale, descritto come bruciore, gonfiore o gas, nausea o sensazione di sazietà troppo rapida dopo aver iniziato a mangiare.

Interazioni medicamentose

Si ritiene che la citisina non venga metabolizzata, o solo in piccola parte. Eliminata nelle urine, non comporta alcun effetto di trasporto. Il rischio di interazione farmacocinetica sembra pertanto molto basso. Tuttavia, il fabbricante annuncia controindicazioni quali l’assunzione simultanea di farmaci antitubercolari, di farmaci antiepilettici o di contraccettivi ormonali. Queste controindicazioni sembrano essere legate a questioni di farmacodinamica.

Primi studi sull’efficacia della citisina

I primi studi sull’efficacia della citisina nelle terapie di disintossicazione dalla nicotina furono condotti in Bulgaria, Germania (Est e Ovest), Polonia e Russia a partire dagli anni ’60. Tre studi controllati con placebo organizzati in Germania negli anni ’60 e ’70 giunsero alla conclusione che la citisina può essere d’aiuto per smettere di fumare e che è generalmente ben tollerata, nonostante alcuni effetti collaterali. Tuttavia, gli standard di qualità di questi studi non corrispondono a quelli attuali. In particolare, mancava la fase pre-clinica nella quale viene determinato il dosaggio ottimale e che normalmente precede la fase di test.

Studi recenti sulla citisina

Oggi l’efficacia della citisina ha potuto essere dimostrata da studi clinici più recenti e più ampi, che dovrebbero permettere di valutare meglio se i farmaci contenenti questo principio attivo possano soddisfare gli standard di omologazione in vigore in Europa e negli Stati Uniti.

Nel 2019, una meta-analisi di 8 studi ha mostrato che la citisina aumenta la probabilità di riuscire a smettere di fumare. I risultati sono eterogenei ma, rispetto al placebo, la probabilità di riuscire a mantenere l’astinenza nell’ambito dell’accompagnamento medico più prolungato è maggiore (RR = 1.74 e intervallo di confidenza (IC) a 95% = 1,38-2,19). La citisina ha dato esiti positivi in diversi studi recenti controllati con gruppo placebo, che hanno riunito persone con un consumo da moderato a pesante. L’ultimo studio in ordine cronologico ha dimostrato che per smettere di fumare la citisina è più efficace dei sostituti nicotinici. (3)

Una meta-analisi del 2013 aveva già concluso che la citisina è un trattamento efficace per smettere di fumare e che presenta un’efficacia paragonabile a quella di altri trattamenti attualmente omologati. (1) I risultati della meta-analisi effettuata partendo dai dati dei due ultimi studi in ordine cronologico che avevano ottenuto i punteggi di qualità più elevati, che avevano convalidato lo stato di fumatore e che avevano garantito almeno 6 mesi di accompagnamento medico mostrano che la citisina è significativamente più efficace del placebo, e aumenta di oltre tre volte le probabilità di riuscire a smettere di fumare (RR = 3,2). (2)

La citisina sembra quindi essere un trattamento interessante e presenta anche il vantaggio di essere molto più economica di altre terapie per smettere di fumare. In merito, vale la pena menzionare l’esempio della Polonia. Dagli anni ’90, il numero di sigarette fumate dalla popolazione adulta del paese è in costante diminuzione: la prevalenza del tabagismo è passata dal 73% nel 1976 al 24% nel 2019 per gli uomini e dal 30% al 18% per le donne. Secondo un recente studio, la disponibilità di trattamenti per smettere di fumare e, in particolare, di quello a base di citisina, che si è dimostrato sicuro e economico, è stato un fattore chiave in questa evoluzione. In Polonia, il ricorso alla citisina, di cui sono vendute ogni anno centinaia di migliaia di confezioni, è in costante aumento. (4)

Questi ultimi studi sono promettenti e fanno sperare nell’arrivo di un trattamento efficace e a basso costo per smettere di fumare, abbordabile anche per i paesi o per le persone con un reddito medio o basso.

Paragone vareniclina / citisina in termini di efficacia

In uno studio pubblicato nel luglio 2021 sono stati seguiti 1’452 pazienti, per confrontare l’efficacia della vareniclina e della citisina. Dopo 6 mesi, i tassi di astinenza sono stati dell’11.7% per il gruppo trattato con citisina durante 25 giorni e del 13.3% per il gruppo trattato con vareniclina durante 84 giorni. Tra i due principi attivi, la citisina presenta effetti collaterali meno importanti. (5)

Uno studio randomizzato e controllato che ha riunito 679 pazienti ha provato che la citisina è efficace almeno quanto la vareniclina quale supporto alla disintossicazione dalla nicotina tra i Maori autoctoni della Nuova Zelanda o Whānau (famiglia estesa) dei Maori, con un numero significativamente inferiore di effetti collaterali. Il tasso di astinenza continua registrato sei mesi dopo aver smesso di fumare è stato del 12.1% per la citisina e del 7.9% per la vareniclina. Dopo tre mesi, l’88% dei partecipanti trattati con citisina era disposto a raccomandare il trattamento ad altre persone per aiutarle a smettere di fumare, contro il 74% per la vareniclina. (6)

Lo studio giunge alla conclusione che occorrono ulteriori ricerche per confermare questi dati e per trovare approcci in grado di massimizzare l’efficacia della citisina, quali l’assunzione combinata con sostituti nicotinici e un trattamento prolungato per prevenire le ricadute.

A dosi più elevate la citisina sarebbe più efficace?

Uno studio recente (ORCA-1, studio clinico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo) ha valutato in che modo una dose più alta e uno schema di dosaggio semplificato possano influire sull’efficacia e la tollerabilità della citisina [posologia attuale: 1,5mg compresse secondo una titolazione graduale da 6 compresse/giorno a 1 compressa/giorno per un periodo di 25 giorni; posologia sottoposta allo studio: un regime di dosaggio di 3 mg 3 volte al giorno, ossia 9 mg, che è paragonabile alla dose giornaliera iniziale più elevata (1,5 mg somministrati 6 volte al giorno)]. Le persone che hanno assunto 3 mg di citisina hanno presentato un tasso di astinenza più alto rispetto a quelle che hanno assunto 1,5 mg (tassi di astinenza del 27% e 30% per le dosi di citisina da 1,5 mg o 3 mg rispettivamente, contro l’8% per il placebo). Sulla base di questi risultati è stato avviato un programma di fase 3 con compresse da 3 mg per una possibile omologazione e commercializzazione negli Stati Uniti. (6)

La nostra raccomandazione

La citisina non è omologata dalle autorità di controllo dei farmaci, né in Svizzera né in Francia (ma altrove Tabex® e Desmoxan® lo sono, in part. in Nuova Zelanda o nei paesi dell’Europa dell’Est).

Le persone che hanno provato a smettere ricorrendo a farmaci omologati in Svizzera e in Francia (sostituti nicotinici, bupropione, vareniclina), ma non hanno ottenuto il risultato sperato, potrebbero tentare con la citisina, a condizione di farlo sotto controllo medico.

Sito dei produttori e ordinazioni

Références
  1. Inc Zpharm. Now available: new over-the-counter natural product promises to make quitting smoking easier for millions of Canadians. eNewswire News Room. Available at: http://globenewswire.com/news-release/2017/08/07/1081288/0/en/Now-available-new-over-sur les huiles essentielles pour les piqûres de moustique, pour le journal des femmes santé médecine.the-counter-natural-product-promises-to-make-quitting-smoking-easier-for-millions-of-Canadians.html. Published 8 July 2017 (accessed 29 September 2018).
  2. Hajek P, McRobbie H, Myers K. Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis. Thorax. 2013 Nov;68(11):1037-42. doi: 10.1136/thoraxjnl-2012-203035 . Epub 2013 Feb 12. PMID: 23404838
  3. Tutka P, Vinnikov D, Courtney RJ, Benowitz NL. Cytisine for nicotine addiction treatment: a review of pharmacology, therapeutics and an update of clinical trial evidence for smoking cessation. Addiction. 2019 Nov;114(11):1951-1969. doi: 10.1111/add.14721 . Epub 2019 Jul 19. PMID: 31240783 .
  4. Zatonski, Witold & Janik-Koncewicz, Kinga & Stępnicka, Zuzanna & Zatońska, Katarzyna & Połtyn-Zaradna, Katarzyna & Herbec, Aleksandra. (2020). History of smoking cessation treatment in Poland – the strengthening role of cytisine as the most effective and safe pharmacotherapy. Journal of Health Inequalities. 6. 116-123. 10.5114/jhi.2020.102969 .
  5. Courtney RJ, McRobbie H, Tutka P, Weaver NA, Petrie D, Mendelsohn CP, Shakeshaft A, Talukder S, Macdonald C, Thomas D, Kwan BCH, Walker N, Gartner C, Mattick RP, Paul C, Ferguson SG, Zwar NA, Richmond RL, Doran CM, Boland VC, Hall W, West R, Farrell M. Effect of Cytisine vs Varenicline on Smoking Cessation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Jul 6;326(1):56-64.
  6. Walker N, Smith B, Barnes J, Verbiest M, Parag V, Pokhrel S, Wharakura MK, Lees T, Cubillos Gutierrez H, Jones B, Bullen C. Cytisine versus varenicline for smoking cessation in New Zealand indigenous Māori: a randomized controlled trial. Addiction. 2021 Mar 24. doi: 10.1111/add.15489 . Epub ahead of print. PMID: 33761149 .
  7. Nides M, Rigotti NA, Benowitz N, Clarke A, Jacobs C. A Multicenter, Double-blind, Randomized, Placebo-controlled Phase 2b Trial of Cytisinicline in Adult Smokers (The ORCA-1 Trial). Nicotine Tob Res. 2021 Apr 13:ntab073. doi: 10.1093/ntr/ntab073 . Epub ahead of print. PMID: 33847362 .
Sources
  • Walker N, Howe C, Glover M, McRobbie H, Barnes J, Nosa V, Parag V, Bassett B, Bullen C. Cytisine versus Nicotine for Smoking Cessation. N Engl J Med 2014.
  • Leaviss J, Sullivan W, Ren S, Everson-Hock E, Stevenson M, Stevens J, et al. What is the clinical effectiveness and cost effectiveness of cytisine compared with varenicline for smoking cessation: a systematic review and economic evaluation?. Health Technol Assess 2014;18(33)
  • Hajek P, McRobbie H, Myers K. Efficacy of cytisine in helping smokers quit: systematic review and meta-analysis Thorax 2013;68:1037-1042
  • West R, Zatonski W, Cedzynska M, Lewandowska D, Pazik J, Aveyard M, Stapleton J. Placebo-Controlled Trial of Cytisine for Smoking Cessation, The New England Journal of Medicine 365;13 nejm.org 1200 september 29, 2011
  • Etter JF. Cytisine for Smoking Cessation A Literature Review and a Meta-analysis, Arch Intern Med. 2006;166:1553-1559
  • Etter JF, Lukas RJ, Benowitz NL, West R, Dresler CM. Cytisine for smoking cessation: A research agenda, Drug and Alcohol Dependence 92 (2008) 3–8
  • Zatonski W, Cedzynska M, Przewozniak E, Karpinska D, Lewandowska E, Pstrucha J, Jonska J, Surowinska J, Wojciechowska U, Jaworski M. An open label observational study of herbal cytisine (Tabex) as an aid to smoking cessation. Poster presented at the conference of the Society for Research on Nicotine and Tobaco, Prague, March 20-23, 2005.
  • Forrester RM. “Have you eaten laburnum?, Lancet 1979; 1: 1073
  • Barlow RB, McLeod LJ. Some studies on cytisine and its methylated derivatives. Br J Pharmacol 1969; 35: 161-74.
  • Coe J. W., Brooks P. R., Vetelino M. G., Wirtz M. C., Arnold E. ,. Varenicline: an α4β2 nicotinic receptor partial agonist for smoking cessation. J Med Chem 2005; 48:3474–7.50
  • Rollema H., Shrikhande A., Ward K. M., Tingley F. D. III, Coe W ., O’NeillB. T. et al. Pre-clinical properties of the α4β nicotinic acetylcholine receptor partial agonists varenicline, cytisine and dianicline translate to clinical efficacy for nicotine dependence. Br J Pharmacol 2010; 160:334–45